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杜氏进行性肌营养不良突变基因携带者的临床肌肉功能的...

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  • TA的每日心情
    开心
    2013-1-8 09:11
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    [LV.2]偶尔看看I

    发表于 2013-10-3 08:42:49 | 显示全部楼层 |阅读模式
    杜氏进行性肌营养不良突变基因携带者的临床肌肉功能的不正常

    2008年1月翻译

    当Rena Szymanski接近40岁时,好像做什么事情总想慢半拍。她生来运动能力就不强,而且爬楼梯似乎比同年龄的人困难一些,但是她始终认为她的肌肉功能是正常的。过了40岁生日后,她明显地感到身体更加虚弱了,她不明白她的身体发生了什么问题。最近她重新找了一份压力较重的工作,工作单位在纽约,离家有一个小时的车程。她明显地感到有些力不从心,于是想到去医院检查身体。首先她向一位风湿病的专家咨询,但是没有发现任何与风湿有关的问题。最后她来到了纽约的哥伦比亚大学医学中心,做了肌肉组织活检和DNA测试。诊断的结果是“显性”(表现出一定进行性肌营养不良临床症状)的抗肌萎缩蛋白突变基因携带者。医学界对X染色体性联索隐性遗传突变基因的携带者的精典定义是:携带有突变基因的女性,有可能将突变的基因遗传给她的下一代,但是本身并不表现出临床症状。杜氏进行性肌营养不良和它的变形贝克型进行性肌营养不良就是一种X染色体性联索隐性遗传病,而所谓“显性”(表现出一定进行性肌营养不良临床症状)的抗肌萎缩蛋白突变基因携带者,就是表现出一定进行性肌营养不良症状的抗肌萎缩蛋白突变基因的携带者。据一些研究者统计,大约有10%杜氏进行性肌营养不良和它的变形贝克型进行性肌营养不良抗肌萎缩蛋白突变基因携带者,会表现出进行性肌营养不良的症状,一般来说这种症状的较温和的,但是也有例外。
    现在带她的女儿去逛商场是一件极其耗费体力的事情,她已经在考虑用电动轮椅来进行较长距离的移动,目前她还能短距离行走,但是她不知道未来将会怎样?不幸的是没有人能够给她明确的答复。
    像Rena Szymanski一样,阿拉巴马州的Karen Smith也没有进行性肌营养不良家族史,当他们的女儿Chloe在婴儿期达不到运动能力的标准时,作为前小学教师的她和她的物理学家丈夫感到非常吃惊。Karen Smith的母亲是一位护士,她怀疑孩子身体出了什么问题。但是她们的儿科家庭医生建议到孩子9个月时再进行检查。孩子9个月大时,医生给了他们一张调查表。表上的问题很普通如“孩子是否会爬行?”“是否自己能够坐起来?”,但是他们没有一个问题能够回答,是!
    一个专门治疗脑瘫的诊所给出的结论是发育迟缓。得到这个不幸的结论后,Karen感到天旋地转,她长时间地坐在停车场痛哭。后来她找了一位神经病学家Jean Teasley,她是一位专门研究神经肌肉疾病的专家。经过验血、核磁共振扫描和脑电波的检查,结果除了肌酸激酶水平明显升高外,其他都很正常。肌酸激酶是肌肉细胞中的一种酶,当肌肉细胞受到损伤后,它会透漏出来,进入血液。然后经过更多的检查包括肌肉组织活检和DNA的测试。当Chloe一岁时,2001年圣诞节前Teasley医生打电话告诉他们,Chloe被诊断为“显性”(表现出一定进行性肌营养不良症状)的抗肌萎缩蛋白突变基因携带者。
    Chloe的肌肉样本中的抗肌萎缩蛋白呈现马赛克状(这说明她的部分肌肉纤维中有抗肌萎缩蛋白,有些没有抗肌萎缩蛋白),同时她两个X染色体上的抗肌萎缩蛋白基因有一个是缺失的,现在Chloe已经七岁了,她能够做她想做的大多数事情,但是做事的速度不快,持续时间较短,而容易疲劳是她的最大的问题,她有时腿部肌肉会抽筋

    当Chloe长大了已经无法使用助步车或者超市的购物车时,她的父母为她购买了一辆电动轮椅作为较长距离的代步工具,目前她在家中也使用电动轮椅。大约在六个月以前,父母发现她坐在轮椅上的时间明显增加。Smiths一家人积极地参与美国神经肌肉疾病协会本地机构的活动,去年Chloe被选为美国神经肌肉疾病协会阿拉巴马州的亲善大使。通过美国神经肌肉疾病协会Smiths结识了许多杜氏进行性肌营养不良患者,了解了一些关于杜氏进行性肌营养不良“显性”突变基因携带者的情况,但是到目前为止,他们还没有见过一位与他们女儿类似的患者。

    相关知识:每个女孩继承了两条X染色体,一条来自母亲,另一条来自父亲。如果任意一条X染色体上载有突变的抗肌萎缩蛋白基因,那么另外一条X染色体上正常的抗肌萎缩蛋白基因足以起到弥补作用,避免女性表现出杜氏进行性肌营养不良的临床症状。在一个女性的所有细胞中大约有一半细胞中的来自母亲的X染色体的失活,另一半细胞中来自父亲的X染色体失活。当一位女性抗肌萎缩蛋白突变基因携带者的正常的X染色体失活的细胞大于60%时,她就会是一位“显性”抗肌萎缩蛋白突变基因的携带者。“显性”抗肌萎缩蛋白突变基因的携带者。大多数“显性”抗肌萎缩蛋白突变基因的携带者的普遍的症状是容易疲劳、心脏有问题和与杜氏进行性肌营养不良患者相比轻的不同程度的进行性肌营养不良的症状。Karen曾经问Teasley医生,Chloe今后会怎样?Teasley医生无法回答,但是她说,我们开始跟踪Chloe,今后我们就会知道了。

    1961年英国遗传学家Mary Lyon根据现存的现象提出了X染色体失活的理论,这一机理使得男女两性在X染色体的基因的表达基本相等。男性有一条来自其父亲。Lyon的想法是正确的,所以这一某一条X染色体失活的理论被称为Lyon定律。在一个女性胚胎发育的早期不是来自母亲的X染色体失活,就是来自父亲的X染色体失活,而这种失活的选择是随机的。在女性每个细胞中来自母亲和来自父亲的X染色体大约有50%的可能失活,同样也有50%的机会被激活。
    但是就样你向空中扔硬币100次,得到正面或者反面的机会不一定是50比50,有可能是40比60,甚至可能是30比70。同样的道理,一个女性所有细胞中来自母亲或者父亲的X染色体失活的比例不一定是50%对50%,可能是来自母亲的X染色体失活40%,来自父亲的X染色体失活60%,也有可能是其他的组合。在一般情况下这种两条X染色体的失活比率是没有关系的,但是如果当某一条X染色体上的基因,例如抗肌萎缩蛋白基因,发生了突变后,就有可能出现问题。

    假如一个女性抗肌萎缩蛋白突变基因携带者一条正常的X染色体处于失活状态,就会过份依赖带有突变的X染色体,这时这位女性就有可能表现出某些杜氏进行性肌营养不良或者贝克型进行性肌营养不良的症状。也有极个别的情况,女性携带者带有基因突变以外的另外一条X染色体不完整,或者受到了严重的损害。由于完全依赖带有基因突变的X染色体,她们的肌肉细胞中极少有或者完全没有抗肌萎缩蛋白,这时她们表现的症状就会与杜氏进行性肌营养不良或者贝克型进行性肌营养不良患者完全相同。
    加拿大蒙特立尔McGill大学神经病学专家George Karpati,是美国神经肌肉疾病协会资助的研究者,在上个世纪九十年代就开始研究杜氏进行性肌营养不良突变基因携带者X染色体失活的问题。他说:“大多数杜氏进行性肌营养不良突变基因携带者细胞中分别来自父母的两条X染色体激活和失活的比例是50%对50%或者60%对40%。“显性”的杜氏进行性肌营养不良突变基因携带者通常也是60%对40%,只是正常的X染色体失活率大一些。
    女性杜氏进行性肌营养不良突变基因携带者肌肉纤维中有一些带有能合成抗肌萎缩蛋白的细胞核,而另一些细胞核却没有能力合成抗肌萎缩蛋白。假如一条肌肉纤维中能够产生抗肌萎缩蛋白的细胞核分配是平均的,那么只要有一半细胞核能够产生抗肌萎缩蛋白就可以维持肌肉组织的基本健康。如果一条能够产生抗肌萎缩蛋白的肌肉纤维上有无法产生抗肌萎缩蛋白的卫星细胞存在的话,假如退化的肌肉纤维被充足数量的能够产生抗肌萎缩蛋白的卫星细胞修复,这条肌肉纤维就会保持正常,反之假如退化的肌肉纤维被不能够产生抗肌萎缩蛋白的卫星细胞修复,这条肌肉纤维就会死亡。这看来不是抗肌萎缩蛋白绝对量的问题,而是抗肌萎缩蛋白在肌肉纤维上分布不均匀的问题,如果肌肉纤维上抗肌萎缩蛋白分布较均匀,肌肉的质量就较好。通过突变抗肌萎缩蛋白基因携带者的血样就可以检测出其来自父亲和母亲的X染色体失活的比例,然后可以通过肌肉组织活检查出其肌肉细胞中抗肌萎缩蛋白的总量和在肌肉纤维上的分布位置。成熟的肌肉纤维中有许许多多个细胞核,每一个细胞核都是一个未成熟的肌肉细胞的一个小部分。一个女性在胚胎发育的早期会大致平均的使来自父亲和母亲的X染色体失活或者激活。在女性抗肌萎缩蛋白突变基因携带者的成熟的肌肉纤维中有一些细胞核能够合成抗肌萎缩蛋白,而另一部分无法合成抗肌萎缩蛋白,由于这些细胞核是相互紧密排列的,所以如果有一半无法合成抗肌萎缩蛋白细胞核的话,另外一半能够合成抗肌萎缩蛋白的细胞核几乎可以完全覆盖它们的领地。但是有时两者的分布是不均匀的。假如一个女性抗肌萎缩蛋白突变基因携带者的几厘米长的肌肉纤维包含了突变的抗肌萎缩蛋白基因的细胞核,那么这一片段肌肉纤维的命运是没有任何抗肌萎缩蛋白,这段肌肉就会遭到破坏,最终这一片段的肌肉的再生能力就会不断降低,那么这位抗肌萎缩蛋白突变基因携带者就会表现出杜氏进行性肌营养不良的临床症状。有的时候来自父亲和母亲的X染色体的比例不是50%-50%,而是产生较大的偏离,如果向不正常的X染色体偏离,就会成为一个“显性”的女性突变抗肌萎缩蛋白基因的携带者,就会表现出与男性杜氏进行性肌营养不良患者相同的症状。Chloe这位女孩就是这种情况,但是即便是这样,她们还是不像男性杜氏进行性肌营养不良患者一样全身的肌肉组织都受到影响,而是或多或少有星星点点的抗肌萎缩蛋白的存在,感谢女性有第二条X染色体存在,使她们的症状比男性杜氏进行性肌营养不良患者轻。”

    女性抗肌萎缩蛋白突变基因携带者的心脏问题
    Karpati估计,如果用较严格的标准大约有10%至20%的女性突变抗肌萎缩蛋白基因携带者应该算做“显性”。但是大约只有3%-5%的“显性”的女性突变抗肌萎缩蛋白基因携带者会表现出较显著的肌肉虚弱的症状。如果正常的X染色体的失活占60%,抗肌萎缩蛋白分布又是较均匀的,一般不会表现出进行性肌营养不良的症状。但是如果正常的X染色体的失活占75%,而且抗肌萎缩蛋白分布不均匀,那么这些女性突变抗肌萎缩蛋白基因携带者就会表现出相当明显的进行性肌营养不良的临床症状。同时有一些女性突变抗肌萎缩蛋白基因携带者虽然没有骨髂肌进行性肌营养不良的症状,但是患有心肌症(心肌的退化),这是因为心脏的肌肉结构与身体的骨髂肌有所不同。
    心肌细胞不像骨髂肌,它不是多核的纤维结构,所以如果有一条无法合成抗肌萎缩蛋白的X染色体心肌就容易受到损伤,而且心肌没有像骨髂肌一样的修复机制。而从另外一个角度说,心脏肌肉不像骨髂肌那样依赖抗肌萎缩蛋白,只要有较少的抗肌萎缩蛋白就能够维持正常的功能。
    时间和机会
    美国神经肌肉疾病协会资助的另一位肌病专家Eric Hoffman,他是华盛顿国家儿童遗传医学中心研究中心的负责人。他解释说:“时间可能是女性突变抗肌萎缩蛋白基因携带者的好朋友,在女性的早期胚胎中,存在着一些随机的混合细胞,这些细胞中随机的来自母亲或者来自父亲的X染色体的失活。这些细胞的一部分会发育成为长的肌肉纤维,假如这些长的肌肉纤维中有足够的抗肌萎缩蛋白,而且这些抗肌萎缩蛋白分布均匀,那么这些肌肉纤维将得到保护,我把这种现象叫做生物化学的正常化,意思是数量不足的抗肌萎缩蛋白已经足够保护肌肉纤维。而另一部分成为肌肉干细胞(卫星细胞),这些干细胞平时处于静止状态,一旦肌肉纤维受到了损伤,这些干细胞就被动员起来修复受损的肌肉细胞。假如退化的肌肉纤维被充足数量的能够产生抗肌萎缩蛋白的卫星细胞修复,这条肌肉纤维就会保持正常;反之假如退化的肌肉纤维被不能够产生抗肌萎缩蛋白的卫星细胞修复,这条肌肉纤维就会死亡。随着这样的循环,时间长了,这些女性突变抗肌萎缩蛋白基因携带者的肌肉组织中的正常的肌肉纤维占了主导地位,我把这一过程叫做“基因的正常化”当然这些能够产生抗肌萎缩蛋白的肌肉纤维,会被已经死亡的肌肉纤维形成的疤痕组织所包围,这也会使得正常的神经纤维持续性的虚弱,所以这可能是一种较短暂的虚的胜利。当你的卫星细胞能够产生抗肌萎缩蛋白的数量相对较多时,当肌肉纤维受到损伤后,多数情况就会选择能够产生抗肌萎缩蛋白的卫星细胞来进行修复,而这种肌肉组织的损伤和修复是贯穿人的一生的。也就是说虽然你整体的肌肉纤维减少了,但是残存的肌肉纤维受损后,进行修复的大多是能够产生抗肌萎缩蛋白的卫星细胞,你肌肉功能减退的速度会大大减慢。但是不幸的是,这种状况不可能长期维持下去,当女性突变抗肌萎缩蛋白基因携带者年龄增大或者堆积的死亡的肌肉纤维过多时,这些能够产生抗肌萎缩蛋白的卫星细胞的修复能力会大大减弱。对于一个女性“显性”突变抗肌萎缩蛋白基因携带者来说存在着我上面提到的对“显性”女性突变抗肌萎缩蛋白基因携带者有帮助“生物化学正常化和基因正常化”同对她们肌肉组织有害的肌肉组织的营养不良和被脂肪和结缔组织所取代之间的竞争。如果前者获胜肌肉组织将能够维持相当长时间,如果后者获胜就会表现出进行性肌营养不良的症状。”
    Rena Szymanski 的肌肉组织正在继续退化,她说:“现在我没有能力做我真正想做的事情,我臀部的肌肉组织退化的很利害,有时我需要用拐杖,我希望我的医疗保险能够覆盖轮椅。我已经辞去了工作,可以有更多的时间休息,心脏没有问题。目前我已经在美国神经肌肉疾病协会注册了,这是一件好事。我想像我这种情况一定不是我一个,我想了解与我的病情相同的人进行交流。”
    Chloe Smith现在正在学习阅读,她喜欢静静地与她的朋友一起玩,她们坐在地板上画画和涂颜色。她的母亲Karen说:“她喜欢的活动是不需要跑来跑去,有时她会出去,但是一般只呆五分钟,她就会回到屋里。由于服用了放松肌肉的药物baclofen,她肌肉抽筋的情况减少了。”最近Chloe Smith的父母试着给她服用皮质类激素——强的松,这是一种抗炎症的药物,这种药物能够延长杜氏进行性肌营养不良患者的肌肉功能,但是由于副作用太大,Chloe Smith忍受不了,所以目前已经停止服用强的松。现在Chloe Smith经常摔跤,有时还摔得很重,好几次摔在地上无法自己爬起。父母已经买了新房子,可以方便轮椅进出,他们已经接受坐轮椅是他们女儿生活中的一部分。

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    [LV.9]以坛为家II

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    该用户从未签到

    发表于 2013-12-10 15:23:28 | 显示全部楼层
    我也是携带者。。。。
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    [LV.6]常住居民II

    发表于 2013-12-17 10:46:02 | 显示全部楼层
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